2.0 对青少年的治疗

在过去十年中,临床医生逐渐认识到性别焦虑/性别不一致的青少年的痛苦。在某些形式的性别焦虑/性别不一致中,心理干预可能是有用和充分的。然而,对于许多性别焦虑/性别不一致的青少年来说,青春期的身体变化是难以忍受的。由于早期医疗干预可能会预防心理伤害,许多诊所决定开始使用青春期抑制药物(GnRH类似物)治疗有性别焦虑/性别不一致的青少年。与在青春期的初期阶段之后很久才开始进行性别肯定治疗相比,青春期早期青春期抑制会带来更好的心理和身体结局。

在女孩中,青春期的第一个生理迹象是乳房萌芽,随后乳房和脂肪组织增加。乳房发育也与青春期生长突增以及~2年后的月经初潮有关。在男孩中,第一个身体变化是睾丸生长。≥4 mL的睾丸体积被认为与身体青春期的开始一致。在青春期开始时,雌二醇和睾酮水平仍然很低,最好在早晨使用超敏感度评估方法测定。从睾丸体积达到10 mL开始,日间睾酮水平增加,从而导致身体男性化(83)。注意,阴毛和/或腋毛/气味可能无法反映性腺功能初现;相反,它可能只反映肾上腺功能初现。

2.1. 我们建议,符合性别焦虑/性别不一致诊断标准,满足治疗标准并要求治疗的青少年应该首先接受治疗以抑制青春期发育。(2|⊕⊕○○)

2.2. 我们建议,临床医生在女孩和男孩首次表现出青春期的身体变化后开始青春期激素抑制。(2|⊕⊕○○)

证据

青春期抑制可以在很长一段时间内延长诊断期,使得接受者有更多时间探索自己的选择并生活在所感受的性别中,然后决定是否进行性别肯定的性激素治疗和/或手术(其中一些是不可逆的)(84,85)。青春期抑制是完全可逆的,在治疗停止后,如果合适,可以使出生性别的青春期完全发育。完全内源性青春期的经历是性别焦虑/性别焦虑的个体的不良状况,并且可能严重干扰健康的心理功能和健康。用GnRH类似物治疗进入青春期的性别焦虑/性别不一致的青少年已被证明可以改善多个领域的心理功能(86)。

在青春期早期开始阻断青春期激素的另一个原因是,与青春期完成后开始相比,身体改变结局更佳(60,62)。在作为另一个性别生活时看起来像男人或女人,会产生难以应对的障碍和伴随终生的巨大劣势。因此,我们建议在青春期早期开始抑制,以防止不期望的性别特征的不可逆发展。然而,性别焦虑/性别不一致的青少年应该经历其内源性自发性青春期的初次变化,因为他们对这些初次身体变化的情绪反应在确定性别焦虑/性别不一致的持续性方面具有诊断价值(85)。因此,Tanner阶段2是开始青春期抑制的最佳时间。然而,早期的青春期抑制治疗将限制阴茎和阴囊的生长,这将对未来的手术治疗产生潜在影响(87)。

临床医生还可以在晚期青春期阶段使用青春期抑制剂来抑制跨性别男性的月经,并防止跨性别女性的面部毛发生长。然而,与青春期早期青少年中的效果不同,身体性别特征(如跨性别男孩的进一步乳房发育,及跨性别女孩的声音变低和颚骨和眉骨生长)是不可逆的。

重要性与偏好

所述建议高度重视避免不满意的身体变化——第二性征出现并且变得不可逆,更加重视心理健康,而更不重视避免早期青春期抑制的潜在危害。

评论

表6列出了乳房和男性生殖器发育的Tanner阶段。仔细记录青春期发育的标志将确保在青春期开始后开始青春期抑制时的精确的时机选择。临床医生可以使用青春期LH和性类固醇水平来确认青春期在青春期抑制开始前已经充分开始(88)。Tanner阶段的性类固醇参考范围可根据所用的测定而变化。超敏感性类固醇和促性腺激素检测将帮助临床医生记录早期青春期变化。

对于性别焦虑/性别不一致的青少年,女性青春期的不可逆和不期望性别特征包括乳房,女性体态,以及在某些情况下,相对矮小的身材;对于男性青春期,则包括明显的喉结,较低的声音,男性骨骼轮廓(如较大的颚骨,脚和双手),高大的身材,以及面部和四肢的男性毛发模式。

表6 乳房和男性外生殖器发育的Tanner分期

乳房发育的Tanner分期:

1. 青春期前

2. 乳房和乳晕呈单个小丘状隆起,伴乳晕增大

3. 乳房和乳晕进一步增大,但二者仍在同一个丘状水平面上

4. 乳头和乳晕形成第二个小丘

5. 成熟期;乳头凸出,乳晕回到一般乳房轮廓线条上

阴茎和睾丸:

1. 青春期前,睾丸体积<4mL

2. 阴茎的小幅度增长;阴囊增大,呈粉色,纹理改变,睾丸体积4-6mL

3. 阴茎增长,睾丸增大(8-12mL)

4. 阴茎和性腺增大,包括宽度增长;睾丸增大(12-15mL),阴囊呈黑色

5. 阴茎达到成人大小;睾丸体积>15mL

2.3. 我们强烈建议在需要时使用GnRH类似物抑制青春期激素。(1|⊕⊕○○)

证据

临床医生可以通过使用GnRH类似物抑制促性腺激素有效地抑制青春期发育和性腺功能。GnRH类似物是长效激动剂,在第一次注射和(在较低程度上)第二次注射后约10天的促性腺激素最初增加后,通过导致GnRH受体脱敏来抑制促性腺激素(89)。拮抗剂立即抑制垂体促性腺激素的分泌(90,91)。长效GnRH类似物是目前优选的治疗选择。当有关青少年安全性和有效性的证据可用时,临床医生可考虑长效GnRH拮抗剂。

在GnRH类似物治疗期间,第二性征的轻微发展可能会消退,并且在青春期发育的后期阶段,它将停止。在女孩中,乳房组织会变得萎缩,月经会停止。在男孩中,身体男性化将停止,睾丸体积可能会减少(92)。

使用GnRH类似物的一个优点是干预的可逆性。如果在广泛探索他/她的过渡愿望之后,个体不再希望过渡,他们可以停止青春期抑制。在患有性早熟的受试者中,在患者停止使用GnRH类似物后,自发性青春期发育已经显示出恢复(93)。

荷兰的一项前瞻性随访研究支持建议2.1至2.3。该报告在三个时间点评估了55名跨性别青少年/年轻成年人(22名跨性别女性和33名跨性别男性)的心理健康结局:(1)GnRH激动剂开始前(治疗开始时平均年龄14.8岁),(2)在开始性别肯定激素治疗时(治疗开始时平均年龄为16.7岁),(3)性别重置手术后1年(平均年龄20.7岁)(63)。尽管抑郁减轻并且一般心理健康功能有所改善,但如先前报道的那样,性别焦虑/性别不一致通过青春期抑制持续存在(86)。然而,在性激素治疗和性别重新分配手术后,性别焦虑/性别不一致得到解决,心理功能稳步提高(63)。此外,幸福感与一般人群中年龄匹配的年轻人报告的相似或更好,并且没有一个研究参与者后悔进行治疗。该研究是根据现有的跨性别青少年临床实践指南处理的个体的第一项长期随访,并强调了荷兰开创的多学科方法的收益;然而仍需要进一步研究。

副作用

性别焦虑/性别焦虑青少年青春期抑制的主要风险可能包括对骨矿化的不利影响(理论上可以通过性激素治疗逆转),影响生育能力(如果患者随后接受性激素治疗),以及对脑发育的未知影响。关于性别焦虑/性别不一致的青少年,GnRH类似物对骨矿物质密度(BMD)的影响的数据很少。性别焦虑/性别相关受试者的初始数据显示,在GnRH类似物治疗的2年期间绝对面积BMD没有变化,但z值降低(85)。最近的一项研究还表明在GnRH类似物治疗期间骨质矿物质增加不佳。该研究报告,在平均年龄为15.0岁(标准差2.0年)的19名跨性别男性中,进行了平均1.5年(0.3-5.2年)的GnRH类似物治疗后;以及在平均年龄为14.9岁(±1.5岁),进行了平均1.3年(0.5-3.8年)治疗的15名跨性别男性中,面积BMD z值和骨矿物质表观密度z值(考虑到骨骼的大小)有所下降,尽管并非所有变化统计学显著(94)。部分人在22岁时结果赶上了同龄正常值,包括16.6岁(±1.4年)开始进行激素治疗并持续平均5.8年(3.0-8.0年)的跨性别女性和从16.4岁(±2.3年)开始并平均持续5.4年(2.8-7.8年)的跨性别男性。关于更长时间使用GnRH类似物的影响知之甚少。研究人员报告了一名从13.7岁至18.6岁之间进行GnRH类似物治疗,随后开始性激素治疗的个体,在35岁时BMD z值正常。

更多数据可从青春期延迟或因其他适应症接受GnRH类似物治疗的个体获得。一些研究报道,青春期先天性延迟的男性在成年期的骨密度降低(95)。然而,其他研究报道这些男性BMD正常(96,97)。用GnRH类似物治疗成人导致BMD降低(98)。在患有中枢性性早熟的儿童中,有研究(99)发现用GnRH类似物治疗导致治疗期间的BMD降低,但其它研究给出否定结果(100)。研究表明,停止治疗后BMD结果正常(69,72,73,101,102)。在生长激素治疗的青少年中,对于孕龄较小且青春期正常的患者,2年GnRH类似物治疗对BMD无不良影响(103)。钙补充剂可能有益于优化GnRH类似物治疗个体的骨骼健康(104)。在这种情况下,没有关于维生素D补充剂的研究,但临床医生应该为维生素D缺乏的青少年提供补充剂。体育锻炼,尤其是在生长期间,对健康个体的骨量很重要(103),因此可能对GnRH类似物治疗的受试者的骨骼健康有益。

GnRH类似物在性别焦虑/性别不一致的青少年中没有引起体重指数(BMI)z值的变化(94),但导致脂肪量增加和瘦体重百分比降低(92)。治疗性早熟的女孩的研究也报告了治疗期间体重指数z值的稳定(72),治疗后体重指数和身体成分与对照组相当(73)。

据报道,动脉高血压对少数接受GnRH类似物治疗性早熟/青春期提前的女孩有不良影响(105,106)。建议在治疗前和治疗期间进行血压监测。

由于青春期抑制,个体也可能经历潮热,疲劳和情绪改变。在这种情况下,对这些副作用的治疗没有达成共识。

建议任何青春期阻滞剂的使用(以及随后使用的性激素,如下所述)都涵盖对生育能力影响的讨论(见建议1.3)。跨性别青少年可能想要保持生育能力,如果青春期在早期受到抑制并且个体通过使用性激素完成表型转变,则生育能力可能会受到影响。

关于GnRH类似物对大脑发育的影响的数据有限。一项横断面研究表明执行功能没有损害(107),但动物数据表明GnRH类似物可能对认知功能有影响(108)。

重要性与偏好

我们对GnRH类似物的推荐基于我们重视获得的青春期激素抑制的优越功效,安全性和可逆性(与替代品相比),而相对不重视对医疗成本的控制。在可用的替代品中,长效和口服孕激素制剂是有效的。这种治疗的经验可追溯到GnRH类似物出现之前用于治疗性早熟,于20世纪60年代和70年代早期(109-112)论文中。这些化合物通常是安全的,但已报道了一些副作用(113-115)。最近只有两项涉及跨性别青年的研究(116,117)。其中一项研究描述了使用口服炔雌烯醇单一疗法,然后进一步加入睾酮治疗,用于在治疗开始时处于Tanner B4期或更晚的跨性别男孩。(117)。他们发现炔雌烯醇安全,但促性腺激素未被完全抑制。该研究报告了大约一半的患者出现子宫出血,主要发生在前6个月。痤疮,头痛,潮热和疲劳是其他常见的副作用。在美国研究的另一种孕激素是甲羟孕酮。这种药物在降低内源性激素方面不如GnRH类似物有效,并且可能与其他副作用有关(116)。孕激素制剂对于无法获得GnRH类似物或有针恐惧症的人来说可能是可接受的治疗方法。如果GnRH类似物治疗无法取得(由于保险拒绝赔付,费用过高或其他原因),青春期后跨性别女性青少年可以用直接抑制雄激素合成或起效的抗雄激素治疗(见成人部分)。

评论

促性腺激素和性类固醇水平的测量能给出关于性腺轴抑制的准确信息,尽管没有足够的证据支持用GnRH类似物治疗的儿童的任何特定短期监测方案(88)。如果性腺轴未被完全抑制——如被月经,勃起或持续性毛发生长所证明——可缩短GnRH类似物治疗的间隔或增加剂量。在治疗期间,应监测青少年延迟青春期的负面影响,包括停止生长突增和骨矿物质增加受损。表7说明了建议的临床方案。

人体测量和左手X射线监测骨龄可提供用于评估生长的信息。为了评估BMD,临床医生可以进行双能X射线吸收测量扫描。

2.4. 在要求性激素治疗的青少年中(鉴于这是一种部分不可逆转的治疗),我们强烈建议,在跨学科医疗和MHP团队确认性别焦虑/性别不一致持续存在和能够给予 知情同意 的充分的心智能力后,使用逐渐增加的剂量计划开始治疗。大多数青少年在16岁时已拥有这种心智能力。(1|⊕⊕○○)

2.5. 我们认识到,在一些患有性别焦虑/性别不一致的青少年中,可能有令人信服的理由在16岁之前开始进行性激素治疗,尽管在13.5至14岁之前进行的性别肯定激素治疗的发表研究很少。 与年龄≥16岁的青少年一样,我们强烈建议,由医学和MHP等专业跨学科团队负责管理这种治疗。(1|⊕○○○)

2.6. 我们建议,在性激素治疗期间每3至6个月监测一次临床青春期发育情况,每6至12个月监测一次实验室参数。(2|⊕⊕○○)

表7 青春期抑制期间基线和随访方案

每隔3-6个月

人体测量学:身高,体重,坐高,血压,Tanner阶段

每隔6-12个月

实验室:LH,FSH,E2/T,25OH 维生素D.

每1-2年

使用DXA的骨密度

左手X线骨龄(如果有临床指示)

来源: Hembree et al. (118)

证据

青少年形成决策能力的进度各不相同。理想情况下,监督医疗专业人员应针对个体状况评估其能力,但目前尚无目标工具可用于进行此类评估。

许多青少年在15至16岁时已达到合理的能力水平(119),而在许多国家,16岁的学生在医疗决策方面具有法律资格(120)。然而,其他人认为,虽然一些能力通常在16岁之前达到,但其他能力(如良好的风险评估能力)直到远超过18岁后才成熟(121)。他们建议医疗保健程序应该按照相对风险矩阵进行划分,以便年轻的青少年可以被允许决定低风险程序,例如大多数诊断检查和常规治疗,而不是高风险程序,例如大多数外科手术(121)。

目前来自跨性别青少年的可用数据支持从16岁开始使用性激素治疗(63,122)。然而,一些患者可能因等待到16岁承受潜在的风险。这些包括如果在开始性激素之前青春期被抑制6至7年(例如,如果在9-10岁时达到Tanner 2阶段),对骨骼健康的潜在风险。此外,如果第二性征的启动必须等到该人年满16岁,存在不适当的身高和对精神健康的潜在危害(情绪和社会隔离)的担心。然而,目前仅存在支持跨性别青少年早期使用性别肯定激素的最低限度数据(63)。显然,需要进行长期研究以确定性别焦虑/性别不一致的青少年性激素治疗的最佳年龄。

在GnRH类似物治疗期间跟踪青少年的MHP在评估青少年是否有资格开始性激素治疗并且有能力同意这种治疗方面起着重要作用(表5)。家庭/环境的支持至关重要。在性激素开始之前,临床医生应该讨论对生育能力的影响(见建议1.5)。在整个青春期诱导期间,MHP和儿科内分泌专家(或其他能够评估和诱导青春期发育的临床医生)应监测青少年。除了监测治疗外,注意一般的青少年健康问题也很重要,包括健康的生活方式选择,例如不吸烟,避孕和适当的疫苗接种(如HPV)。

在青春期诱导过程中,临床医生可以使用与性腺机能减退个体类似的剂量方案,并需要仔细监测所期望和不期望的效果(表8)。在跨性别女性青少年中,透皮17β雌二醇可能是口服17β雌二醇的替代品。它越来越多地用于性腺功能减退女性的青春期诱导。然而,缺乏低剂量雌激素贴剂可能是一个问题。结果,个体可能需要自行切割贴片至达到适当的剂量所需的尺寸(123)。在跨性别男性青少年中,临床医生可以肌肉注射或皮下注射睾酮(124,125)。

当青春期随着性类固醇剂量逐渐增加的时间表开始时,初始水平将不足以抑制内源性类固醇分泌。在跨性别女性青少年中,促性腺激素的分泌和内源性睾酮的产生可能会恢复并干扰雌激素治疗的有效性(126,127)。因此,建议继续进行GnRH类似物治疗直至性腺切除术。鉴于性别焦虑/性别不一致的青少年可能选择不进行性腺切除术,因此需要进行长期研究以检查长期GnRH类似物治疗的潜在风险。或者,在跨性别男性青少年中,一旦达到成人睾酮剂量并且个体男性化程度较好,就可以停止GnRH类似物治疗。如果发生子宫出血,可以加入孕激素。然而,与单独使用睾酮相比,GnRH类似物(用于卵巢抑制)和睾酮的组合使用可以使用较低剂量的睾酮实现表型转变。如果希望或需要在跨性别女性青少年中停止GnRH类似物治疗,可以使用直接抑制雄激素合成或作用的抗雄激素治疗(参见第3.0节“跨性别成人的激素疗法”)。

表8 青春期诱导方案

用口服17β-雌二醇诱导女性青春期,每6个月增加一次剂量:

5 μg/kg/d

10 μg/kg/d

15 μg/kg/d

20 μg/kg/d

成人剂量 = 2-6 mg/d

在青春期后的跨性别女性青少年中,17β-雌二醇的剂量可以更快地增加:

1 mg/d,持续6个月

2 mg/d

用透皮17β-雌二醇诱导女性青春期,每6个月增加剂量(每3.5天放置一个新贴剂):

6.25-12.5 μg/24 h(将25μg贴剂切成四分之一,然后二分之一)

25 μg/24 h

37.5 μg/24 h

成人剂量 = 50-200 μg /24 h

对于成人剂量的替代方案,见表11

调整维持剂量以模拟生理雌二醇水平(见表15)

用睾酮酯诱导男性青春期,每6个月增加剂量(皮下或肌内注射):

25 mg/m2/2周(或者每周一次,用本剂量的一半,或每4周加倍一次)

50 mg/m2/2周

75 mg/m2/2周

100 mg/m2/2周

成人剂量 = 100-200 mg/2周

在青春期后的跨性别男性青少年中,睾酮酯的剂量可以更快地增加:

75 mg/2周,持续6个月

125 mg/2周

对于成人剂量的替代方案,见表11

调整维持剂量以模拟生理睾酮水平(见表14

来源:Hembree et al. (118)

表9 青春期诱导期间基线和随访方案

每隔3-6个月

l 人体测量学:身高,体重,坐高,血压,Tanner阶段

每隔6-12个月

l 跨性别男性:血红蛋白/血细胞比容,脂质,睾酮,25OH 维生素D

l 跨性别女性:泌乳素,雌二醇,25OH 维生素D

每1-2年

l 使用DXA的骨密度

l 左手X线骨龄(如果有临床指示)

BMD 应监测到成年期(直到25-30 岁或直到达到峰值骨量)。

关于青春期诱导完成后的监测建议,见表14 和15

来源: Hembree et al. (118)

重要性与偏好

建议只有当个人有足够的心理能力(大约16岁)能为这种部分不可逆转的治疗提供知情同意时,才开始进行青春期诱导,建议重视青少年应具有充分理解和监督性激素治疗的部分不可逆的结果并给予知情同意的能力;青春期延迟可能产生的负面影响较不受重视。我们目前可能缺乏方法来恰当权衡等待到16岁左右时才开始性激素治疗的可能收益,和对BMD以及由于青春期与同龄人如此不同步所带来的社会疏离感的可能风险/危害。

评论

在开始性激素治疗之前,应该讨论对生育能力的影响和保留生育能力的选择。成人身高可能是跨性别青少年关注的问题。在跨性别女性青少年中,临床医生可考虑在青春期诱导期间更高剂量的雌激素或更快速的剂量递增速度。在青春期诱导期间,在具有开放性骨骺的跨性别男性青少年中,尚未确立增加成年身高的治疗。在完成或接近完成青春期后,跨性别青少年因此接受临床服务的状况并不罕见。在这种情况下,可以更快地进行性激素诱导的青春期(见表8)。另外,成年剂量的睾酮在跨性别男性青少年中可能足以抑制性腺轴而无需使用单独药物。在适当的时候,多学科团队应为青少年过渡到成人护理做好充分准备。

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