男性化激素治疗概述

主要作者: Madeline B. Deutsch, MD, MPH

概论

男性化激素治疗的目的是发育出男性的第二性征,并抑制女性的第二性征,总体来说包括面部毛发的增长,声音男性化,面部和身体皮下脂肪的重新分布,肌肉质量增加,体毛增加,汗液和气味模式的变化,额头发际线的逐步退化,以及可能的男性秃发。对性和性腺的影响包括性欲增加,阴蒂增长,阴道干燥和月经停止。使用激素后往往能(但不是绝对能)继续排卵,且生育功能可能会受到长期影响,尽管一些跨性别男性能在停止使用睾酮后成功怀孕。[1]男性化激素治疗可能带来情绪和社会功能的变化,尽管这些变化因人而异,不能一概而论。这种治疗一般采用不同形式的外源性睾酮。

目前在美国使用的所有睾酮制剂都具有“生物同质性”,因为它们在化学上与人睾丸所分泌的睾酮相同。过去常见于健身社群中的口服甲基睾酮和其它合成药品导致了对跨性别男性中睾酮对肝带来的负面效应的缺乏依据的担忧。睾酮可分散于多种注射制剂与局部制剂,这样的设计已经被用于治疗雄激素水平较低的非跨性别男性(见表)。由于这些药物的标签剂量(不包括在表中)是基于治疗睾酮水平低而非无睾酮的男性,因此跨性别男性可能需要比非跨性别男性更高的剂量(见下表)。

表 8-1. 激素制剂和剂量(分级:T O M)

雄激素种类 初始-低剂量b 初始-典型 最大剂量-典型c 意见
环戊丙酸睾酮a 肌肉注射/皮下注射 20 mg/周 肌肉注射/皮下注射 50mg/周 肌肉注射/皮下注射 100mg/周 对于每2周给药,每种剂量加倍
庚酸睾酮a 肌肉注射/皮下注射20mg/周 肌肉注射/皮下注射 50mg/周 肌肉注射/皮下注射 100mg/周 同上
1%外用睾酮凝胶 每天早晨12.5-25mg 每天早晨50mg 每天早晨100mg 可以来自于泵或贴片
1.62%外用睾酮凝胶d 每天早晨20.25mg 每天早晨40.5 – 60.75mg 每天早晨103.25mg 同上
睾酮贴片 每天下午1-2mg 每天下午 4mg 每天下午 8mg 贴片分为2mg和4mg两种尺寸,需要更低的剂量可以切割
睾酮软膏e 10mg 50mg 100mg
2%睾酮腋下凝胶 每天早晨 30mg 每天早晨 60mg 每天早晨90-120mg 只能用泵给药,一个泵含30mg
十一酸睾酮f N/A 肌肉注射750mg, N/A 需要在厂商监测项目中进行f
  1. 与复方制剂同样在美国药典中可用
  2. 对性别酷儿和非二元性别者建议使用的初始 - 低剂量标准。
  3. 最大剂量并不意味着效果的最大化。此外,这些剂量范围不一定代表目标或理想剂量。剂量增加应基于患者反应和/或监测的激素水平。有些患者可能需要比此更低的剂量,有些患者则可能需要更多。‘
  4. 使用1.62%凝胶中低于20.25mg的剂量,或2%腋下凝胶中低于30mg的剂量可能很难达到,因为测量泵或包的半数值难度过大。要求剂量低于20.25mg并且保证不超过1%凝胶的患者可能需要事先授权申请。
  5. 睾酮的浸出制剂由配药房制备。具体的吸收和活性各不相同,建议咨询其配药师具体的推荐剂量。
  6. 十一酸睾酮已被广泛用于美国以外的跨性别治疗多年。[2,3]它最近在美国也投入使用。十一酸睾酮与罕见的肺部脂栓塞和过敏性反应有关。因此,在美国,该药物只能通过AVEED风险评估和缓解策略(REMS)计划(https://www.aveedrems.com/AveedUI/rems/preHome.action)有限获得。所有注射必须由经过培训和注册的医疗保健提供者在办公室或医院环境中进行,并在之后30分钟监测是否发生不良反应。

注射途径(肌内注射与皮下注射):虽然注射用睾酮被标记为肌内途径,但许多医疗提供者使用皮下途径给予睾酮,并且功效和患者满意度都反馈良好,且不伴有并发症。皮下给药的优点在于皮下注射的针头较小,造成疼痛较轻,并且可以避免长期(可能>50年)肌肉注射引起的肌肉瘢痕或纤维化(分级:T O M)。[4,5]

适当使用睾酮透皮贴剂:一些凝胶利用含有睾酮药物的可蒸发载体发挥作用。厂商建议这种贴剂在早晨使用。施用后,睾酮进入真皮,在一天中缓慢释放。凝胶应避免与其他人接触,尤其是妇女和儿童,包括残留在衣物和其他有可能发生接触的物体上的凝胶。凝胶应仅施用于上臂或肩部,而不应施用于其他部位。施药部位应保持干燥至少2小时。如果施药后会与他人发生肢体接触,也建议在施药后清洗施药部位。

表 8-2. 药量滴定与男性化激素治疗的监测

项目 意见 基准 每3个月* 每6个月* 每12个月* 每年 按需
脂质 没有支持脂质实时监测的办法;使用临床医生自行决定 基于USPSTF X
A1c或空腹血糖 没有支持脂质实时监测的办法;使用临床医生自行决定 基于USPSTF X
雌二醇 X
总睾酮 X X X X
性激素结合球蛋白 (SHBG)** X X X X
白蛋白** X X X X
血红蛋白与红细胞比容 X X X X X X
  • 只适用于疗程第一年

** 用于监测机体可利用的睾酮;选择性的监测这种睾酮含量可能对复杂病例有帮助(见文)(http://www.issam.ch/freetesto.htm))

在考虑临床反应,激素水平监测和安全监测(即血红蛋白和血细胞比容[H&H])情况下,应基于患者目标进行药量的向上滴定。临床反应可以通过6个月闭经来进行客观测量[4]。一旦落入正常的男性生理范围内,没有证据证明更高剂量/水平的睾酮会导致进一步雄性化。总睾酮水平的实验室参考范围通常非常宽(大约350-1100ng/dl);如果睾酮水平仅达到正常男性范围最低标准,并且担心进展缓慢或出现缺乏能量,性欲或者情绪低落的症状,可以在监测副作用的同时合理、缓慢地增加剂量。一旦总睾酮大于实验室报告的参考范围中的中点值,增加剂量是否会对感受到的缓慢进展或情绪症状或其他副作用产生任何积极影响则尚不明确。

虽然一些提供者选择忽略激素水平监测,而仅监测临床进展或变化,但如果睾酮水平尚未达到目标范围,则该方法存在男性化程度达不到最优的风险。一项前瞻性研究对刚开始皮下注射环戊丙酸睾酮50-60mg/周,5g/天1%睾酮凝胶或4mg/天睾酮补片的31名跨性别男性进行监测发现6个月后只有21例(68%)达到男性睾酮激素水平,5例(16%)持续月经,且只有9例(29%)的雌二醇水平达到生理男性范围。[5]一些性别酷儿和性别非常规/非二元性别患者可能更愿意将睾酮水平维持在中间范围内。无论选择何种初始剂量方案,滴定剂量都要根据3个月和6个月时测量的睾酮水平确定。一旦激素水平达到特定患者的目标范围,可以改为每年监测一次激素水平。与非跨性别男性中的睾酮替代一样,对于有稳定激素治疗方案的跨性别男性,年度就诊并通过实验室监测激素水平已足够。内分泌学会指南建议每3个月监测一次激素水平。[6]然而在实践中,这是不现实的,并且一旦达到目标剂量这么做也没有太大的意义。[7]在维持阶段测量激素水平的其他原因包括显著的代谢变化,例如糖尿病或甲状腺疾病的发作,显著的体重变化,主观或客观的显著男性化减退,或激素失调可能导致或加剧的新症状,如潮热,骨盆痉挛,出血,或偏头痛。此类患者可能还需要更频繁就诊以治疗这些并发状况。就医频率的增加对于具有复杂心理社会情况的患者也可能是有用的,以允许提供辅助或环绕式(Wraparound)服务。

对激素水平的解读的总体意见

跨性别护理需要特别注意实验室参考范围的解读。许多地方公布了血清雌二醇,总雌激素,游离/总和/生物同质性睾酮总量和性激素结合球蛋白的目标范围。但是,这些具体范围可能因不同的实验室和技术而异。此外,如果患者的注册性别与其激素替代的目标性别不同,则实验室结果报告中提供的参考范围的解释可能不适用。例如,仍然注册为女性的跨性别男性将得到为女性报告的实验室参考范围;很明显,这些范围不适用于使用男性化激素疗法的跨性别男性。性别酷儿或非常规/非二元性别患者的激素水平可能被期望处于男性和女性标准的中间范围。鼓励提供样本的患者咨询当地实验室以获得“男性”和“女性”规范的激素水平参考范围,以保证解释结果的确是根据当前激素性别的参考范围,而不是注册性别。睾酮水平也必须在明确样本是在给药间隔的峰值,谷值或中间周期被提取的情况下作出解释,因为这个值的变化幅度可以非常广泛(如果这种变化引起一系列症状,请见下文和骨盆疼痛和出血指南)。

监测睾酮水平

由于与促性腺激素的脉冲释放有关的水平的快速波动,非跨性别男性中睾酮水平可能难以测量。在接受外源性睾酮的跨性别男性中,睾酮水平可能缺少此类波动(尽管它们可能在给药间隔内变化)。游离睾酮代表未与血清蛋白结合的睾酮部分,并且取决于性激素结合球蛋白(SHBG)的水平。可以测量游离睾酮,但是测定试验不可靠。[8]关于游离与总睾酮水平的作用缺乏共识;总睾酮水平可靠且容易获得,但它们没有描述实际的可利用睾酮水平。机体可利用的睾酮是游离睾酮加上与白蛋白弱结合的睾酮。[9]SHBG在雌激素和甲状腺素的存在下升高。[10]它在雄激素,催乳素和高水平的胰岛素和生长激素的存在下降低。对于跨性别护理,内分泌学会建议监测总睾酮水平。[11]对于复杂病例或者在正常范围总睾酮的情况下存在结果11或副作用的情况,可利用睾酮的计算也可能有助于指导给药。生物可利用的睾酮可以从总睾酮,白蛋白和SHBG水平计算(http://www.issam.ch/freetesto.htm)。生物可利用睾酮的一般参考范围是>72ng/dl(2.5nmol/L)。[12-15]

监测使用注射睾酮的患者的激素水平

虽然患者可能经历诸如偏头痛,骨盆痉挛或情绪波动等周期症状,中期水平通常也足以用于测量注射形式的获得睾酮的患者的激素水平。峰值(注射后1-2天)和谷值可能会显示出激素水平在给药周期内波动;在这种情况下,应考虑改用透皮贴剂,或减少注射间隔(同时减少剂量,以保持随时间推移施用的相同总剂量)。[16,17]

监测雌二醇水平

对刚开始睾酮替代治疗的31位跨性别男性的一项为期6个月的预期研究发现,只有9例(29%)达到了生理男性范围的雌二醇水平[18]。实际上,生理女性雌二醇的范围很广,并且在月经周期内变化很大;与生理男性范围可能存在显著重叠。雌二醇可能与骨盆疼痛及症状,持续性月经或情绪不稳有关。尚不清楚使用芳香酶抑制剂(AI)或选择性雌激素受体调节剂(SERM)进行雌激素阻断在控制这些症状或常规给药方案中的作用。本指南的其他部分对骨盆疼痛和持续性月经进行了深入讨论。

解释性别相关的非激素实验室结果

碱性磷酸酶(ALP)、血红蛋白(HGB)与红细胞比容(HCT)和肌酐(Cr)水平会随检查者的当前激素状况而变化。一系列因素对这些变化有影响:骨量、肌肉量、肌细胞数量、是否有月经,以及睾酮的红细胞生成效应。许多跨性别男性没有经期,而那些具有男性范围睾酮水平的人会经历红细胞生成效应。因为此类闭经跨性别男性服用睾酮,注册为女性,而血红蛋白/血细胞比容在男性和女性正常下限之间,即使研究报告可能没有表明,也会被认为患有贫血。相反,月经不足和外源性睾酮的存在使得使用血红蛋白/血细胞比容的正常男性范围上限是合理的。由于骨骼和肌肉质量的增加,使用碱性磷酸酶和肌酐的正常男性范围上限也可能适合于跨性别男性。在此情况下,提供者应参考其实验室的男性正常范围。[19]

表 8-3. 使用男性化激素治疗的跨性别男性所选用的试验结果的正常下限和上限

实验指标 正常指标下限 正常指标上限
肌酐 未定义 男性指标
血红蛋白/血细胞比容 若闭经参考男性* 男性指标
碱性磷酸酶(ALP) 未定义 男性指标
  • 如果月经正常,考虑使用女性最低下限指标

基于患者中心目标的个体化药量

有些患者可能想要更有限的激素效果,或者获得男性化与女性化的混合特征,比如更低沉的嗓音,长出胡须(这两点都是不可逆转的)并保留女性乳房或者其他女性的身体特征。有些患者可能选择进行一段时间的睾酮替代治疗,直到身体发生上述不可逆转的改变,然后停用睾酮,恢复他们身体本身内源性雌性激素控制的状态。在调节剂量和选择何种方法进行药物治疗时,患者可以设立个体化目标,与患者讨论清晰地确定其要达到何种期望和可能发生的未知状况显得尤为重要。需要特别指出的是,要准确地为患者想达到的性征结果选择一种激素方案是不可能的。此外,个体的生理和心理差异导致对于采用相同的给药途径和剂量的患者,血液激素水平和疗效也不尽相同。由此而言,患者最好的办法就是从低剂量开始,缓慢增长,来滴定达到疗效的最适剂量。同时,对激素代替治疗的反应也因个体而异,胡须开始生长,和声音开始变化的程度和时间过长也不同。

可能造成男性化的程度和速度不同的预测因素有很多,包括遗传因素及个人身体状态的特殊因素;较早年龄开始激素治疗也可能使男性化进程更快,程度更好,直到达到终点值。更晚开始激素疗程的患者可能会受到更多的限制。患者需要基于这些因素,通过咨询建立对自己身体改变的合理期望,而不是与其他患者的体验进行比较。轶事来源表明最大程度的男性化可能出现在2-5年内。[20]

特殊考虑与状况

骨盆疼痛持续月经会在本指南的别处进行讨论

性腺切除术后:因为睾酮的摄入剂量建立在代替生理男性水平的基础上,在性腺切除后不需要减少睾酮摄入的剂量。有些患者在术后会选择降低睾酮剂量,只要剂量足以维持骨密度即可,然而他们需要清楚这样做可能会降低肌肉质量、精力和性欲。

术后采用低剂量睾酮替代疗法的患者选择剂量时可以基于卵泡生成素和垂体泌乳素水平确定,通过药量滴定来将其维持在绝经前的水平范围。

红细胞增多:跨性别男性的血红蛋白与血细胞比容(H&H)应根据其使用的睾酮剂量和绝经状态解释。睾酮水平达到正常男性的跨性别男性如果已经闭经,H&H值范围应参照正常男性。需要注意的是如果患者在实验室的注册性别是女性的话,这个值也许和女性的正常值有所偏差。若已闭经的跨性别男性H&H值高于女性正常上限但低于男性正常下限,提供者需要参照该实验室的正常男性H&H值范围,而不用关注检查结果上H&H过高的标注。对此位跨性别男性,H&H值处于女性下限值与男性上限值之间的情况在检查结果中可能不会被标记为异常,但事实上这可能意味着贫血。依然持续月经并维持低剂量睾酮注射的患者也要谨慎解读自己的H&H值。如果的确患红细胞增多症,跨性别男性应首先检查他们的睾酮水平,包括代谢的峰值,并据此调整睾酮摄入剂量。提高注射频率(保持一定时间范围内的睾酮总量)或改用透皮贴剂可能会降低红细胞增多症的风险。[16]根据升高程度,静脉切开术或献血可能是适当的短期解决方案;在所有情况下,应排除红细胞增多症的其他病理原因。除了肿瘤和心肺疾病之外,跨性别男性需要特别关注肥胖相关的阻塞性睡眠呼吸暂停,并控制烟草使用。

年长的跨性别男性:对于非跨性别男性,睾酮的替代疗法没有年龄上限。[22]因此,对于跨性别男性的睾酮替代疗法也无法推荐最高终止年龄。在50岁左右非跨性别男性开始更年期的年龄,可以考虑停止激素治疗。无论在这个年龄性腺是否存在,睾酮的逐渐流失将导致肌肉重量、体毛、性欲的减少和减退。

自身免疫:睾酮与整体免疫抑制有关,自身免疫性疾病在非跨性别女性中比男性更常见[23]。睾酮脱离导致Th1:Th2比率增加[24]。然而,这种关系更为复杂,正如怀孕期间多发性硬化症中出现的矛盾改善所证明的那样。[23]应该告知患有自身免疫疾病的患者,一旦开始进行男性化治疗,他们的病情可能会恶化(或改善)。激素剂量应该从低剂量开始并缓慢增加,以监测恶化症状,并经由任何能够管理自身免疫疾病的专家咨询。

偏头痛:偏头痛与激素组分和雌激素有明显的关系。鉴于许多服用睾酮的跨性别男性雌激素水平持续存在并可能波动,睾酮治疗可能会使偏头痛恶化。有偏头痛病史的患者应考虑从低剂量开始,并在耐受时向上滴定。透皮睾酮可能是避免任何与注射睾酮相关的潜在周期性效应的更好选择。[25]

精神健康状况:虽然激素可能导致情绪问题(例如经前焦虑症或产后抑郁症),但这些并不是睾酮治疗与精神健康状况的发生或恶化直接相关的明确证据。事实上,已经发现,开始睾酮治疗会改善跨性别男性的社交功能,减少焦虑和抑郁。[26,27]跨性别男性应该与任何其他人一样接受广泛的鉴别诊断,注意避免与性别焦虑或睾酮治疗有关系的所有症状。由于潜在的周期性水平变化,建议避免注射药物,否则可能导致或加重现有的情绪症状。

对有癌症病史的患者的睾酮替代治疗:活跃的性激素敏感性癌症是睾酮治疗的绝对禁忌症。对于既往有激素敏感性癌症(比如乳腺癌)病史的患者,建议咨询肿瘤科医生。

脱发:睾酮替代治疗开始后不久就可能发生脱发现象,这与患者的遗传因素有关。在生理男性中,脱发常常有两种形式:正面和颞部衰退,以及男性型秃发(前额退缩和冠部变薄)。两种形式都可能引起患者的警觉,并且在某些情况下导致停止治疗的愿望。

患者应在开始治疗前就其风险、不可预测的本质、程度和时间进行咨询,管理方法类似于非跨性别男性。非处方米诺地尔,5-α还原酶抑制剂和手术方法可以使用。5-α还原酶抑制剂非那雄胺可阻断睾酮向强效雄激素二氢睾酮的转化。[28]每天1mg非那雄胺(保法止™,Propecia™)被批准用于男性型秃发,而5mg每日剂量(保列治™,Proscar™)被批准用于治疗前列腺肥大。[29]副作用可能包括性欲减退或性功能障碍,但对勃起功能的影响(表现为生殖器充血)可能与未经过阴蒂释放术的跨性别男性相关性较低。通常,1mg每日剂量具有最小的性副作用。在睾酮治疗过程中早期对5-α还原酶对跨性别男性的抑制作用的负面影响尚不清楚。与非跨性别男性一样,使用5mg每日剂量的非那雄胺,或使用更有效的5-α还原酶抑制剂度他雄胺,可能导致过度的睾酮阻滞,并导致性副作用和一些男性化的消退。

代谢综合征及相关病症(肥胖,高脂血症,糖耐量异常,多囊卵巢综合征/PCOS):心血管和糖尿病的考虑因素在本指南的其他地方有所涉及。多囊卵巢综合征可表现为空腹血糖受损,血脂异常,多毛症,肥胖以及无排卵伴随的寡/闭经。这些特征中的一些(多毛症,少尿或闭经)可能受到跨性别男性的欢迎并且在施用睾酮之前存在。在PCOS存在下,睾酮给药不是禁忌,但应监测患者的高脂血症和糖尿病。由于睾酮对子宫内膜的萎缩作用(分级:T O M),因此在睾酮存在的情况下,跨性别男性因闭经不被认为具有升高的子宫内膜增生风险。[30,31]在具有闭经/月经稀发史的跨性别男性中开始使用睾酮之前,进行子宫内膜检测可能是谨慎的。非跨性别男性的睾酮替代治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的风险增加有联系。[22]目前尚不清楚睾酮激活后跨性别男性OSA是否增加。然而,睾酮治疗所带来的行为型健康改善可能带来积极的生活方式改变,从而减少肥胖,葡萄糖代谢紊乱或高脂血症。在包括最严重的病例(糖尿病失控,活动性不稳定冠状动脉疾病)的所有病例中,患者应被告知风险,并且如果仍然需要睾酮治疗,应继续同时进行常规的代谢紊乱和及其后遗症的治疗(分级:X C S)。

痤疮:面部和身体的痤疮是男性化激素疗法的常见副作用。这种症状的处理方法与非跨性别者的既定做法一致。

患者可以放心痤疮在睾酮治疗的第一年趋于达到顶峰,然后下降。[32]维持生理睾酮水平,避免给药间隔过长导致的过高峰值可能有助于减少痤疮。

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11. 译者注:原文如此

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