女性化激素治疗概述

主要作者: Madeline B. Deutsch, MD, MPH

概论

女性化激素治疗的目标是发展女性的第二性征,并抑制/减少男性的第二性征。一般影响包括乳房发育(通常到Tanner分期2或3),面部和身体皮下脂肪的重新分布,肌肉质量的减少,体毛的减少(以及较小程度的面部毛发减少),汗液和气味模式的变化,以及脱发的停止和可能的逆转。性和性腺的影响包括勃起功能的降低,性欲的改变,精子数量和射精的减少或缺失,以及睾丸尺寸缩小。女性化激素治疗也会带来情绪和社交功能的变化。治疗的一般方法是将雌激素与雄激素阻断剂结合,并在某些情况下加入孕激素。

雌激素

用于女性化治疗的雌激素的主要类别是17-β雌二醇,这是一种具有“生物同质性”的激素,因为它在化学上同质于人卵巢所分泌的激素。一般方法类似于无性腺(即特纳综合征)或绝经期状态中的雌激素替代,但包括一些剂量修改。17-β雌二醇(或简称雌二醇)最常通过透皮贴剂,口服2或舌下含服,或注射共轭的酯(戊酸雌二醇或环戊丙酸雌二醇)给药。尚未对注射戊酸雌二醇或环戊丙酸雌二醇进行过疗效研究,可能是因为如今它们在跨性别护理环境之外不常使用;由于这种有限的使用,制造商几乎没有动力生产这种药物,并且已经有短缺报道。雌二醇的其他给药途径如透皮凝胶或喷雾剂被配制用于治疗绝经期血管舒缩症状;这些途径尽管对一些跨性别女性方便有效,但在另一些跨性别女性中,可能无法达到生理女性范围内血液水平。专业药店也提供复合外用乳膏和凝胶;如要使用这些药物,建议处方者与配药师(compounding pharmacist)协商,以了解个别制剂的具体细节和剂量。也存在复方戊酸雌二醇或环戊丙酸雌二醇注射剂,并且对于那些必须为其处方支付现金的人来说,可能是短缺时的或更具成本效益的替代方案。

结合马雌激素(倍美力™)如今不被建议使用,原因包括无法精确测量其血液水平和可能的促凝性与心血管风险。[1,2]马雌激素来源于怀孕的、留置尿管的马的尿液,没有证据证明其效果比常用的人类雌激素效果更优。关于马雌激素的生产方法已经有伦理问题提出。(http://www.aspca.org/fight-animal- cruelty / equine-cruelty / premarin.aspx

炔雌醇是避孕制剂中使用的合成雌激素3,与血栓形成风险增加有关[3,4]。在用于避孕方面,炔雌醇具有更持续和可靠的周期调控能力,因此具有更好的耐受性,从而抵消了潜在的增加静脉血栓栓塞的风险。[5]在用于性别肯定的情况下,不需要考虑周期或出血调控,因此炔雌醇的使用及其固有风险不被认可(分级:T O S)。

雌激素的副作用可能包括偏头痛,情绪波动,潮热和体重增加。

抗雄激素——一般方法

抑制睾酮产生和阻断其作用有助于抑制/最小化男性第二性征。不幸的是,许多这些特征在青春期后是永久性的并且是不可逆转的。与过去用于影响垂体促性腺激素抑制的超生理雌激素水平(及相关风险)相比,雄激素拮抗剂允许患者使用较低的雌二醇剂量。[6]

螺内酯是美国最常用的雄激素拮抗剂。螺内酯是一种保钾利尿剂,在较高剂量下也具有直接的抗雄激素受体活性以及对睾酮合成的抑制作用。[6]根据用于治疗脱发的非跨性别者中的数据,每日200mg的药量是安全的,而高达每日400mg的剂量也没有造成负面效应。[7]高钾血症是最严重的风险,但其发生十分罕见,除非使用者肾功能不全,或在没有密切监测的情况下用于正在使用ACE或ARB类降压药者。由于其利尿效应,使用者可能有自限性的多尿、多饮和体位性晕厥。

5-α还原酶抑制剂包括非那雄胺和度他雄胺。非那雄胺能阻断2型和3型5-α还原酶介导睾酮转化为强效雄激素二氢睾酮的过程[8]。每天1mg非那雄胺被FDA批准用于治疗男性型秃发,而5mg剂量被批准用于治疗前列腺肥大。[9]度他雄胺0.5mg更有效地阻断1型还原酶,其存在于毛囊皮脂腺单位中,因此可具有更显著的女性化效果。由于这些药物不会阻止睾酮的产生和作用,因此它们的抗雄激素作用小于完全阻断时的抗雄激素作用。对于不能耐受或有使用螺内酯的禁忌症的人,5-α还原酶抑制剂可能是一个良好的选择。5-α还原酶抑制剂也可用作寻求部分女性化的患者的单一药剂,或用于在完全雄激素阻断或睾丸切除术后继续表现出男性化特征或脱发的患者。

抗雄激素——其它方法

抗雄激素还可以单独使用,以减少男性化和引起极小乳房发育,或用于那些希望首先尝试单独降低睾酮水平的患者,或有雌激素治疗禁忌症的患者。在没有雌激素替代的情况下,一些患者可能有令人不快的潮热症状和情绪与动力低落。在接受前列腺癌治疗的男性中,长期完全雄激素阻断而没有激素替代导致骨质流失,预计这种效应也会发生在跨性别人群中。[10]对于此类人群,在调整用药剂量以达到期望的临床效果和目标睾酮水平之外,也同时需要监测促性腺激素(卵泡生成素LH和黄体生成素FSH)水平。足够低的监测结果能说明当前激素水平足以维持骨密度(分级:T O W)。[11]

在许多国家,醋酸环丙孕酮,一种具有强抗雄激素活性的合成孕激素被广泛使用。醋酸环丙孕酮与罕见的急性重症肝炎发作有关。[12]比卡鲁胺是一种用于治疗前列腺癌的直接抗雄激素,也具有较小但未完全量化的肝功能异常风险(包括几例急性重症肝炎);虽然在考虑比卡鲁胺在前列腺癌治疗中的益处时,这些风险是可接受的,但在性别肯定治疗的背景下,这种风险得到的认可较少。[13]目前尚没有证据可以证明这种分析。

在一些患者中,使用标准方案可能难以甚至不可能实现雄激素的完全阻断。在具有良好药物依从性的最大抗雄激素剂量给药中的情况下,如果睾酮仍旧持续升高,应考虑自主内源性产生(即肿瘤)以及存在未披露的外源性睾酮(即为维持勃起功能)。睾丸肿瘤的评估应该进行阴囊检查,以及检测血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)、乳酸脱氢酶(LDH)和甲胎蛋白(AFP)水平,并在可能的情况下进行阴囊成像[14]。一旦排除了这些原因,其他选择可包括促性腺激素释放激素类似物(GnRH)或睾丸切除术。GnRH类似物常用于需要青春期延迟的青春期前跨性别青少年的治疗[15],并且在跨性别成人的护理中也有描述[16]。使用GnRH类似物的缺点主要包括成本和获得保险的困难,以及需要重复注射,或每日多次鼻腔喷雾,或手术植入。睾丸切除术,对于不愿意保留性腺的跨性别女性可能是理想的选择;这个简短、便宜的门诊手术只需要几天的时间进行康复,并且不影响未来可能进行的阴道成形术。

孕激素: 孕激素在女性化激素治疗方案中的作用尚未得到合理设计的研究的证实,但是许多跨性别者和药物提供商报告了其促进乳房及乳晕发育、情绪改善和性欲增长。[17,18]没有证据表明在跨性别护理环境中的孕激素使用是有害的。实践中有的使用者对孕激素的使用反映良好而有的使用者可能发现其对情绪的负面影响。尽管通过对促性腺激素的拮抗,孕激素存在抗雄激素的作用,孕激素同样在理论上有直接促进雄化的风险。该类药物包括微粉化的生物同质性孕酮(黄体酮)4以及许多合成孕激素。在跨性别护理中最常用的合成孕激素是口服醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)。

虽然妇女健康倡议(WHI)对使用甲羟孕酮的心血管疾病和乳腺癌风险存在担忧,但由于多种原因,这些担忧可能不适用于跨性别医疗。首先,跨性别女性患乳腺癌的风险可能比非跨性别女性更低。其次,WHI的这一分支涉及在更年期妇女的样本中使用结合马雌激素与甲羟孕酮的组合,其中一些人在开始使用激素时已绝经长达10年。第三,虽然具有统计学意义,但WHI研究结果的临床意义至多是微乎其微的。该研究旨在评估更年期激素疗法在预防慢性病中的作用。结合马雌激素加甲羟孕酮组的实际发现是每10000人年超过7次心脏病事件,8次中风,8次肺栓塞和8次浸润性乳腺癌的绝对风险,而总体死亡率无变化。[19]因此WHI的这个分支较早停止并且得出结论,联合更年期激素疗法不适用于预防慢性疾病。

性别肯定护理与WHI的研究结果存在许多差异:人群往往更年轻;不使用马雌激素;治疗重点不是预防慢性疾病而是性别肯定干预措施,而这些措施对精神健康和生活质量有诸多益处。考虑人群特征和治疗目标的差别,增加极小的总体风险,没有差别的死亡率,以及更新的同时使用其他形式雌激素的数据得到确认,在跨性别女性中使用孕激素的风险可能极小甚至不存在(分级:NT O M)。

注射用醋酸甲羟孕酮(Depo-Provera®)在跨性别女性中较少使用。其他合成孕激素必要时可在处方集限制下使用;一些证据表明,去甲孕烷衍生的孕激素(炔诺酮、甲炔诺孕酮5)可能会增加静脉血栓栓塞的风险。[20]

表 7-1. 激素准备和药量(分级: T O M)

激素种类 低初始剂量b 初始剂量 最大剂量c 备注
雌激素
雌二醇(口服/舌下) 1mg/日 2-4mg/日 8mg/日 2mg时建议分为每日两次
雌二醇(经皮) 50mcg 100mcg 100-400 每片的最大剂量为100mcg,更换频率取决于品牌/产品。同时超过两片可能对使用者较为麻烦。
戊酸雌二醇(肌注)a <20mg IM 两周一次 20mg IM两周一次 40mg IM两周一次 若出现周期症状可分为一周一次
环戊丙酸雌二醇(肌注) <2mg IM 2mg IM 5mg IM 若出现周期症状可分为一周一次
孕激素
甲羟基孕酮 2.5mg 每日睡前 5-10mg 每日睡前
微粒化孕酮 100-200mg
雄激素拮抗剂
螺内酯 25mg 每日一次 50mg 分为每日两次 200mg分为每日两次
非那雄胺 1mg每日一次 5mg 每日一次
度他雄胺 0.5mg每日一次
  1. 与复方制剂同样在美国药典中可用
  2. 低初始剂量适用于期望(或由于既往史需要)较低剂量或缓慢增加剂量的人群。
  3. 达到最大的效果并不一定需要最大剂量,同时最大剂量并不代表目标的或理想的剂量。剂量的增加需要根据使用者反馈和激素水平监测进行。

许多使用者渴望开始最大剂量的女性化激素治疗,而不愿将剂量缓慢增加。存在较弱证据显示从较低剂量雌激素开始治疗并随时间增加剂量能增进跨性别女性的乳房发育。螺内酯的雌激素受体激动剂作用可能会限制乳房发育,因为其可能导致未成熟的乳房芽融合。正因如此早期仅使用缓慢增加的雌二醇而随后增加螺内酯可能是一种替代性的方法[17],这也与青春期延迟儿童中的实践相一致。(分级:T O W)滴定增加的螺内酯剂量同时也可以减少体位性晕厥或多尿等副作用。建议药物提供者在开始提供激素前与使用者讨论这些考虑因素从而确保使用者在得到足够信息的情况下做出决策。

表 7-2. 女性化激素治疗的实验室监测

检测项目6 备注 基线 3个月* 6个月* 12个月* 每年 按需
血尿素/肌酐/血钾 仅在使用螺内酯时 X X X X X X
脂质 没有证据支持监测的必要性;遵医嘱 基于USPSTF 指南 X
A1c或葡萄糖
雌二醇 X X X
总睾酮 X X X X
性激素结合球蛋白(SHBG)** X X X X
白蛋白** X X X X
泌乳素 仅在有高泌乳素血症症状时 X
  • 仅在第一年

** 用于计算生物可利用睾酮;监测生物可利用睾酮是可选的,可能对复杂病例有帮助(见文本)(http://www.issam.ch/freetesto.htm)

药量滴定和监测概述

对跨性别者激素水平的诠释尚不是循证的,非跨性别人群中的生理激素水平可被用作参考区间。然而,顺性别女性中的雌激素水平未必与特定的第二性征有相关性(即,顺性别女性中较高的雌激素水平未必带来更大的乳房),而且特定的生理表现可能有复杂的原因,尤其是依赖于遗传和HRT开始的年龄。剂量的增加应当在医疗反馈、激素水平监测和安全性监测(在有风险因子的情况下,如螺内酯使用者的吸烟、肾功能和血钾)。一般的剂量调整方法,是同时增加雌激素和抗雄激素剂量直至雌激素水平落入生理女性范围;在这一目标达成时,剂量调整可以专注于增加雄激素拮抗。

雄激素的药量滴定可能有几种方法。一种方法是继续增加雌激素直至达到女性生理范围的上限。这种方法的缺点是患者可能开始出现如下所述的雌激素副作用。另一种方法是维持目前的生理雌激素剂量并在抗雄激素和/或添加孕激素时增加药量。

一些医疗服务提供者选择不进行激素水平测试,仅监测临床进展或变化。这种方法的风险在于,如果激素水平(特别是睾酮)没有达到目标范围,但根据临床检查判断进展是合适的,女性化的程度可能达不到最优,并且激素水平不符合一般生理情况的状况也会被掩盖。相反,内分泌学会指南建议每3个月监测激素水平。[21]在实践中,这是不现实的,并且一旦达到稳定剂量就不再带来更多价值。一项跨性别女性服用4mg/天分剂量口服雌二醇或100mcg透皮雌二醇加100-200mg/天分剂量螺内酯的前瞻性研究发现,所有女性均达到生理雌二醇水平,但只有2/3的女性达到女性睾酮水平。[22]一些性别非常规/非二元患者可能更喜欢维持中间范围内的雌二醇或睾酮水平。无论选择何种初始剂量方案,剂量可以在3-6个月间向上滴定。应检查第3个月和第6个月时的雌二醇和睾酮水平,并相应地滴定剂量。对于使用螺内酯的患者,在第3个月和第6个月检查肾功能和血钾,然后每6-12个月检查一次。虽然激素水平的实验室监测可能看起来很复杂,但其难度与由初级护理提供者管理的其他类似复杂的实验室监测的病症(例如甲状腺疾病,抗凝或糖尿病)相似。

一旦激素水平达到了目标范围,只需要每年监测激素水平即可。与其他涉及维持激素治疗(更年期或避孕)的情况一样,对于稳定的激素治疗方案,每年一次就诊就足够了。其它在维持阶段需要测量激素水平的原因包括显著的代谢改变(如发生糖尿病或甲状腺异常)、显著体重改变、主观或客观的雄化证据,或新的可能由激素不平衡造成或加强的症状(如潮热或偏头痛)。此类情况下激素使用者可能需要更频繁地就医以处理并发状况。就医频率的增加对于具有复杂心理社会情况的患者也可能是有用的,以允许提供辅助或环绕式(Wraparound)服务。

目前的内分泌学会建议仅测量总睾酮和雌二醇。与内分泌学会的建议一致的是,患有睾酮缺乏的非跨性别男性的治疗中只需要监测总睾酮,除非睾酮处于临界水平。然而,由于睾酮在确保最大化女性化方面特别值得关注,因此跨性别女性中生物可利用睾酮的计算可能仍然具有价值。具体而言,外源性雌激素(尤其是口服)可能与性激素结合球蛋白(SHBG)水平升高有关;这种升高因人和激素治疗方案而异。因此,在患者关注或总睾酮在女性范围但仍有持久的男性化特征的情况下,计算生物可利用的睾酮可以帮助微调激素方案以获得最佳效果。

在跨性别护理的背景下,对实验室结果的解释需要特别注意。许多来源公布了血清雌二醇,总雌激素,游离/总和/生物同质性睾酮和性激素结合球蛋白的目标范围。但是,这些具体范围可能因不同的实验室和技术而异。此外,如果患者的登记性别与其预期的激素性别不同,则实验室结果报告中提供的参考范围的解释可能不适用。例如,仍然登记为男性的跨性别女性将得到为男性报告的实验室参考范围;很明显,这些范围不适用于使用女性化激素治疗的跨性别女性。性别酷儿或性别非常规/非二元患者的激素水平可能故意处于男性和女性规范的中间范围。鼓励医疗提供者咨询当地实验室以获得“男性”和“女性”规范的激素水平参考范围,然后再根据当前激素性别而不是登记的性别来应用正确的范围解释结果。

监测雌二醇水平

2009年内分泌学会指南建议监测血清雌二醇水平并维持在顺性别女性的周期中点7水平。[21]这一建议仅基于专家意见且可能过分保守,同时激素水平常常难以准确控制。[23]鼓励医疗服务提供者了解其当地实验室雌二醇进行的检查中的特定雌二醇参考范围,因为参考范围可能不一致。没有证据表明在充分的抗雄效果下较高的雌二醇水平能带来更多的女性化或乳房发育。

维持雌激素水平在非跨性别女性经期的生理范围内可以最大限度地降低风险和副作用,并且在临床上有意义。注意,雌二醇测定不能准确测量结合雌激素(倍美力™)或炔雌醇(在大多数复合口服避孕药8中存在)的水平,并且通常会导致较低的测量结果。

在自行使用结合雌激素或炔雌醇的患者中,检查总雌激素水平是合理的,这可以在这些情况下提供更准确的估计。该测定还测量一些次要的雌激素类物质,如雌三醇和雌酮。有证据表明,与注射形式相比,使用口服雌二醇会导致首次肝脏代谢引起的血清雌酮水平升高[24,25]。这可能解释了为什么有些患者在使用相同剂量的不同形式雌激素下“感觉不同”。

监测睾酮水平

非跨性别男性中,由于与促性腺激素的脉冲释放相关,睾酮水平会快速波动(在早晨时间内水平较高),因此睾酮水平难以测量。游离睾酮代表未与血清蛋白结合的睾酮部分,并且取决于性激素结合球蛋白(SHBG)的水平。虽然可以测量游离睾酮,但分析并不可靠。[26]关于自由与总睾酮水平的作用缺乏共识;总睾酮水平可靠且容易获得,但它们没有描述实际的生物可利用睾酮水平。生物可利用的睾酮是游离睾酮加上与白蛋白弱结合的睾酮。[27]SHBG在雌激素存在的情况下升高,尤其是存在外源性雌激素补充时,而对于口服雌激素的情况,由于存在肝脏首过效应,效果比注射途径更显著[28]。对于跨性别护理,内分泌学会建议监测总睾酮水平,目标范围<55ng/dl9[21]生物可利用睾酮的计算可能有助于指导给药,并且可以从总睾酮,白蛋白和SHBG水平计算得到(http://www.issam.ch/freetesto.htm)。.[29]生物可利用睾酮的一般参考范围是>72ng/dl(2.5nmol/L)。[30-32]

监测促性腺激素水平

必要时,可以使用当地的正常性腺状态下实验室范围作为参考来测量促性腺激素(促黄体生成素LH和卵泡生成素FSH)水平。

在使用注射雌激素的患者中监测激素水平

雌激素注射剂的药代动力学研究十分有限。两项早期研究仅检查了单剂量药代动力学,因此无法应用于稳态给药。[33]在每月合并5mg雌二醇环丙酸酯和25mg醋酸甲羟孕酮的可注射避孕药的情况下,雌二醇水平的研究发现注射后2-4天达到峰值水平,最大雌二醇水平约为250pg/ml,谷浓度约为50pg/ml。[34,35]在前文推荐的剂量下能达到生理雌二醇水平,而更频繁的注射能减少激素波动。对注射剂使用者而言,一般只需要在周期中点测量雌二醇水平。然而如果使用者有周期症状(如偏头痛和情绪波动),在波峰(注射后1-2天)和波谷时测量雌二醇和睾酮水平可能显示给药周期中激素的剧烈波动。在这种情况下,建议改用口服或透皮药物,或减少给药周期(注意同时减少每次的药量,从而维持相同时间内总剂量不变)。一项研究表明,当雌二醇皮下注射而不是肌内注射时,药代动力学结果相似[34]。

解释性别相关的非激素实验室结果

碱性磷酸酶(ALP)、血红蛋白(HGB)与红细胞比容(HCT)和肌酐(Cr)水平会随检查者的当前激素状况而变化。一系列因素对这些变化有影响:骨量、肌肉量、肌细胞数量、是否有月经,以及睾酮的红细胞生成效应。尽管跨性别女性没有月经,激素水平在女性范围内者将失去男性睾酮的红细胞生成效应,因此使用女性的参考值下限来解释血红蛋白和红细胞比容水平是合理的。同时,由于不存在月经和在尚保留性腺者中可能存在未被检测到的脉冲式雄激素活动,使用男性的参考值上限同样是合理的。对跨性别女性而言,考虑到原本的骨骼和肌肉量/肌细胞数,肌酐和碱性磷酸酶使用男性的参考值上限也是合适的。这在登记为女性的服用螺内酯的跨性别女性中特别重要:她们可能具有显示异常升高的肌酐的实验室结果指标。在此情况下,提供者应参考其实验室的男性正常范围。[19]

表 7-3.女性化激素治疗中的跨性别女性解释部分实验室结果时的正常值上下限

检查结果 正常值下限 正常值上限
肌酐 未定义 男性值
血红蛋白/红细胞比容 女性值 男性值
碱性磷酸酶 未定义 男性值

基于患者中心目标的个体化药量

一些患者可能需要有限的激素效应或男性和女性性别特征的混合。实例包括保留勃起功能而在其它方面最大化女性化,或除了身体或面部毛发消除或乳房增长之外的最小女性化效果。虽然操纵给药方案和选择药物可以使患者实现这一目标,但与患者就预期和未知因素进行清晰的讨论非常重要。具体而言,不可能预先选择可预测地允许患者达到特定性别特征配置的精确激素方案。

此外,个体遗传和生理差异可导致血液水平以及使用相同途径和剂量的不同个体之间对治疗的响应广泛变化。在这些情况下,最好的方法是从低剂量开始,缓慢推进,滴定达到效果。同时,对激素治疗的反应也是个体化的,并且如乳房增长等度量结果在程度和时间进程方面都是可变的。女性化速度和程度的可能预测因素包括遗传因素,治疗开始时的年龄和身体状态。[17]应向患者为变化发生的典型时间范围提供咨询,并建议她们避免与其他人的经历进行比较。轶事来源表明最大限度的女性化可能会在2-5年内发生。[36]

特殊考虑与状况

烟草使用:烟草使用与雌激素治疗相结合会增加静脉血栓栓塞的风险。所有吸烟的跨性别女性应在每次就诊时就烟草风险和戒烟方案接受咨询。许多跨性别女性可能无法或不愿意戒烟;这不应该代表雌激素治疗的绝对禁忌症。经过深入细致的知情同意讨论后,使用降低危害的方法开出雌激素是合理的,且透皮雌激素方式更佳。阿司匹林81mg/日可被视为吸烟者的另一项预防措施,但尚未明确该措施可能引发的消化道出血和预防静脉血栓栓塞两者间的风险/受益比率(分级:X C W)。优先使用透皮雌激素以最小化风险(分级:T O S)。

失去勃起功能:考虑到使用这类药物时的典型禁忌症和预防措施,西地那非(万艾可)和他达拉非(希爱力)可用于在任何阶段或任何女性化激素治疗方案中保留勃起功能。个体结果可能有所不同。取决于患者的目标,检查总睾酮和生物可利用的睾酮水平,并考虑减少雄激素阻断以允许睾酮增加是合理的。

低性欲:对于跨性别女性性欲的研究发现,83%从未或很少经历过自发性欲望,76%从未或很少经历过反应性欲望,22%以某种方式符合上述两项而到达性欲减退症(HSDD)的标准,从而导致个人或人际关系上的痛苦。该研究还发现生殖器手术后性欲降低。[37]另一项研究发现,跨性别女性的HSDD率为34%,非跨性别女性为23%。该研究发现,跨性别女性的性欲和睾酮水平之间没有相关性,尽管在非跨性别女性中激素和欲望之间存在显著相关性。[38]一项未发表的研究发现,性欲和睾酮水平之间存在正相关关系,但用硫酸二氢表雄酮(DHEA-S)治疗无效。[39]因此,目前尚不清楚HSDD是否与雄激素阻断或性腺切除后激素变化有关,或与激素治疗或生殖器手术相关的解剖学、功能和心理变化有关。

性腺切除术后:由于雌激素给药应基于生理女性水平,因此在性腺切除术后不需要减少雌激素给药。一些患者可以选择使用较低剂量,只要给药足以维持骨密度就是合适的。可以根据LH和FSH水平来评估在性腺切除术后低雌激素替代者中给药的充分性(分级:T O W)。[11]

年长跨性别女性:年长的跨性别女性初始治疗可能具有较慢和较小程度的变化。由于老年人的并发状况水平较高,因此可能存在较高的不良反应风险。尽管如此,大量女性已经开始在较高年龄使用激素,并且据报道安全性和满意度可接受。[40]没有证据支持年长的跨性别女性应当继续使用或停止使用激素。

由于美国绝经的平均年龄为49岁[41],因此在接受性腺切除术的跨性别女性中考虑在50岁左右停止激素治疗是合理的。这可能与非跨性别女性经历更年期相似。保留性腺但停止激素治疗的跨性别女性可能会恢复男性化。建议讨论这种方法的利弊,并进行个性化的共同决策10(shared decision making)。

垂体腺瘤(催乳素瘤)和溢乳:催乳素升高和垂体泌乳素瘤的生长是与雌激素治疗相关的理论风险;有几起病例报道。[42]然而,随着生理剂量的雌激素的施用,与非跨性别女性的群体背景率相比,没有明确的证据说明催乳素瘤的风险增加。此外,内分泌学会关于偶发性泌乳素瘤治疗的指导方针只是在没有暗示性视觉或其他症状(显著溢乳、头痛)下的期待治疗(expectant management)。[43]无症状跨性别女性的血清催乳素水平常规筛查不会对治疗产生影响,如果进行进一步检查,可能会导致额外成本或伤害。因此,建议仅在出现视力障碍、过度溢乳的情况下,或在新发头痛的情况做出考虑,对血清催乳素水平进行检查。值得注意的是,一些跨性别女性在其激素疗法疗程的早期经历了极少量的溢乳。来自一个以上导管和/或双侧的非血性少量溢乳的存在几乎肯定是生理性的,并且不值得进一步评估。

静脉血栓栓塞:来自更年期女性研究的数据表明,使用透皮雌二醇不会增加静脉血栓栓塞的风险[44]。当使用结合马雌激素(倍美力™)时,有一些数据提示血栓形成和心血管风险增加[1,2]。与口服17-β雌二醇相关的风险数据是矛盾的,一些数据表明风险没有增加,另一些数据表明风险增加2.5-4倍。[20,44]然而即使在增加2.5倍的情况下,由于一般人群中静脉血栓栓塞的背景率也很低(千分之一至万分之一),因此绝对风险增加很少。[3]有弱证据表明口服雌二醇舌下给药可能由于绕过了肝脏首过效应降低血栓栓塞风险,一项研究显示雌二醇峰值血液水平增加13倍,但24小时曲线下面积相似。[45]一项关于舌下雌二醇治疗产后抑郁症的研究发现治疗的耐受性良好,而且这种途径所增加的脉冲性可能能更接近地模仿自然卵巢雌激素的分泌。[46]舌下给药需要确保雌二醇片剂是微粉化的;虽然大多数常用的雌二醇片剂都是微粉化的,但建议在书面处方中另行说明,或咨询配药师。

还有一些有限的证据表明更年期妇女静脉血栓栓塞的风险可能更多地取决于孕激素的选择,并且孕烷衍生的孕激素(如甲羟孕酮)与口服雌二醇联合使用并不会增加风险,而去甲孕烷衍生的孕激素(如炔诺酮)与口服雌二醇一起使用时可使风险增加80%。[20]之前的研究报道,在使用高剂量(100-200mcg/日)炔雌醇的跨性别女性(同时包含吸烟者和非吸烟者)中,静脉血栓栓塞的风险增加20至40倍[47,48]。一项对荷兰跨性别女性的回顾性队列研究发现,一旦标准方案中炔雌醇被具有生物同质性的雌二醇替代,静脉血栓栓塞的风险就不会增加。[49]

没有充足证据指导具有危险因素或具有先前静脉血栓栓塞个人史(无论当时是否使用雌激素)的跨性别女性的雌激素治疗。使用透皮雌二醇而不进行抗凝治疗的具有活化蛋白C抗性(与凝血因子V Lieden突变相关的高凝状态的作用机制)的11名跨性别女性的报告显示在平均64个月治疗后没有发现凝血事件。[50]

图1-5描述静脉血栓栓塞病史或危险因素和雌激素使用的各种情景的方法。在与主要胃肠道或颅内出血相关的风险背景下,应考虑决定开始间歇性(即长途飞行前)或长期抗凝治疗或抗血小板治疗。不推荐将常规静脉血栓栓塞预防和阿司匹林用于未选择的跨性别人群。在没有风险因素的情况下,不推荐常规筛查促血栓形成突变。[50]无论情况如何,对于继续吸烟的有静脉血栓栓塞重要危险因素或病史的患者,不应给予雌激素治疗。

图 7-1. 有静脉血栓栓塞个人史患者中的雌激素治疗

图 7-2. 有静脉血栓栓塞家族史而无个人史患者中的雌激素治疗

图 7-3. 使用口服或注射雌激素的患者初次诊断为静脉血栓栓塞

图 7-4. 使用透皮雌激素的患者初次诊断为静脉血栓栓塞

图 7-5. 使用透皮雌激素且已知有高凝状态患者出现急性静脉血栓栓塞

自身免疫疾病:性激素和自身免疫疾病之间存在某种确定但不完全明确的联系。睾酮与整体免疫抑制有关,自身免疫状况在非跨性别女性中比男性更常见[51]。睾酮剥夺导致Th1:Th2比率增加。[52]然而,正如怀孕期间多发性硬化症中出现的矛盾改善所证明,这种关系更加复杂。[51]在已经接受睾丸切除术或完全雄激素阻断的跨性别女性中,有证据表明补充二氢表雄酮(DHEA)可能会抵消一些向自身免疫的转变。[53]女性化治疗开始后,应告知患有自身免疫疾病的患者,其病情可能会恶化(或改善)。

激素剂量应该从低剂量开始并缓慢推进,监测症状恶化,并与可能在处理自身免疫疾病的任何专家合作。

偏头痛:偏头痛具有明确的激素因素,可能会被雌激素治疗加剧。有偏头痛病史的患者应考虑从低剂量开始,并在耐受时再向上滴定。考虑到相关的潜在周期性激素变化,口服或透皮雌激素可能优于注射雌激素。[54]虽然有先兆的偏头痛与使用口服避孕药的女性卒中风险增加有关[55],但尚不清楚这种风险是否在使用生物同质性的雌二醇时同样存在。

精神健康状况:虽然激素可能导致情绪障碍(例如经前焦虑症或产后抑郁症),但没有明确证据表明雌激素治疗与精神健康问题的发作或恶化直接相关。事实上,有一项研究发现,一旦雌激素治疗开始,跨性别女性就会改善社交功能并减少焦虑和抑郁。[56]与其他任何患者一样,跨性别女性的心理健康状况应通过广泛的鉴别诊断得到。由于潜在的周期性水平变化,建议避免注射雌激素,否则可能导致或加重现有的情绪症状。

癌症史患者中的雌激素治疗:活跃的雌激素敏感性癌症是雌激素治疗的禁忌症。对于既往有雌激素敏感性癌症(乳腺癌,垂体癌)病史的患者,建议咨询肿瘤科医生。虽然雄激素剥夺是晚期前列腺癌的主要治疗方法,但目前尚不清楚雌激素治疗是否可能会给予独立保护或增加患前列腺癌的风险。[57]由于假阴性测试的高风险,使用抗雄激素或雌激素治疗的患者应认为前列腺特异抗原不可靠。

围手术期女性化激素使用:没有直接研究生物同质性雌激素使用者围手术期静脉血栓栓塞的风险。两个英国专业组织的指南建议在围手术期停止更年期激素治疗,但两者都承认在正确预防(即肝素或压迫装置)的情况下可能不需要这样做。[58]对激素避孕使用者围手术期使用炔雌醇的研究结果不一,并且存在矛盾和方法学限制。[59]许多外科医生坚持认为跨性别女性在任何性别肯定程序之前和之后都会停用雌激素数周。[60,61]这些建议对外科医生来说可能是善意的;然而,对于跨性别女性,因进行与性腺切除术同时的生活和身体改变的过程,雌激素的突然和持续的完全戒断会产生深远的影响。术后抑郁症是一个非常重要的问题,并且可能与围手术期经历的剧烈激素变化(包括停止雌激素)方面有一些关联。没有证据表明没有特定危险因素(吸烟,个人或家族史,过量服用或使用合成雌激素)的跨性别女性必须在手术前后停止雌激素治疗,特别是适在当采取预防措施和进行知情同意讨论在此期间停止激素治疗的利弊的情况下。可能的替代方案包括使用较低剂量的雌激素,和/或如果尚未使用则改为透皮途径。[62]

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2. 译者注:常见的口服剂有诺坤复™(Estrofem™),此外国内常用的戊酸雌二醇片如补佳乐™(Progynova™)效果与17-β雌二醇口服剂类似。
3. 译者注:常见的包含炔雌醇的药物包括达英-35™、妈富隆™、优思明™、特居乐™等。
4. 译者注:常见的包含黄体酮的药物包括琪宁™、益玛欣™等。
5. 译者注:常见的包含甲炔诺孕酮的药物包括悦可婷™、毓婷™以及Cyclo-Progynova™(“环补”)等。
6. 译者注:对于醋酸环丙孕酮使用者而言,可能有必要同时监测肝功能水平。
7. 译者注:2017年内分泌学会指南中的具体建议是维持在普通的非绝经女性水平,不超过100-200pg/mL
8. 译者注:同时包含雌激素和孕激素的避孕药,不同于仅包含孕激素的单方避孕药
9. 译者注:1.9nmol/L
10. 译者注:指在医护人员充分告知患者(及家属等相关人员)各种治疗和护理方案的利弊后,患者与医护人员共同权衡做出决策的过程。

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